Un progetto volto alla medicina personalizzata basata sull’uso di organoidi,
o “mini-organi”, da pazienti affetti da fibrosi cistica (CF) con mutazioni rare è in linea con la raccolta di campioni da 500 persone con CF entro la fine di aprile, ha annunciato Proteostasis Therapeutics.
Gli organoidi saranno utilizzati come piattaforma per lo sviluppo di farmaci personalizzati e dovrebbero aiutare a determinare le risposte dei pazienti ai modulatori CFTR della Proteostasi. Le risposte saranno poi confermate in uno studio di fase 3 chiamato CHOICES, hanno detto i ricercatori.
La CF è causata da mutazioni nel gene CFTR e sono state identificate più di 2.000 alterazioni. F508del è la mutazione causale più comune della CF, con quasi il 90% dei pazienti affetti da CFTR che trasportano almeno una copia CFTR con questa alterazione. Ogni persona ha due copie di questo gene, una ereditata da ogni genitore.
Le terapie per la CF sono adattate al tipo di mutazione che una persona porta, ma quelle attualmente disponibili coprono solo un certo numero di mutazioni.
Secondo Proteostasis, solo in Europa la popolazione di pazienti con mutazioni rare comprende circa 2.300 adulti.
Proteostasis fa parte di un’iniziativa dell’UE chiamata HIT-CF (Human Individualized Therapy of CF).
Questo consorzio di partner accademici, clinici e industriali sta utilizzando organoidi derivati da pazienti CF con rare mutazioni con l’obiettivo di sviluppare nuovi trattamenti per individui che non sono idonei per le attuali terapie modulatori CFTR standard-of-care.
GLI ORGANOIDI sono “mini-organi” umani derivati da cellule staminali.
In questo caso, gli organoidi sono coltivati da biopsie rettali di pazienti affetti da CF che presentano mutazioni ultra rare. Questi cosiddetti mini-organi imitano fedelmente i profili genetici e fenotipici dei tessuti malati, e sono quindi un ottimo strumento per testare la reattività dei pazienti ai modulatori CFTR sperimentali – composti che agiscono direttamente sulla proteina difettosa che causa la CF.
“L’accesso ai modulatori CFTR in Europa è messo in discussione dall’ineleggibilità dei pazienti per farmaci approvati a causa del loro genotipo, o dalla mancanza di rimborso per i farmaci approvati a causa del loro alto costo”,
ha detto in stampa il professore presso l’ospedale pediatrico Wilhelmina presso l’University Medical Center di Utrecht, nei Paesi Bassi.
“Un approccio di medicina personalizzata basato su organoididi offre il potenziale di una nuova tecnologia di supporto alle decisioni per informare le decisioni cliniche e fornire a ogni paziente modulatori CFTR che portano al massimo beneficio possibile”, ha detto van der Ent.
I modulatori CFTR di Proteostasis includono il dirocaftor, precedentemente noto come PTI-808, il correttore del CFTR posenacaftor (PTI-801) e il nesolicaftor dell’amplificatore CFTR (PTI-428).
Secondo i dati presentati nel poster, finora sono state raccolte 329 biopsie nell’ambito del progetto HIT-CF e il tasso di successo nella creazione di organoidi è di circa il 95%.
È importante sottolineare che i ricercatori sono sulla buona strada per completare la raccolta dei tessuti – per un totale di 500 campioni – entro aprile. I pazienti con mutazioni che portano all’assenza di proteina CFTR sono esclusi dallo studio.
Identificare gli organoidi derivati dal paziente CF che rispondono favorevolmente agli agenti terapeutici è un primo passo per stabilire se questi mini-organi possono essere utilizzati per personalizzare il trattamento per le persone con CF.
Sulla base delle risposte degli organoidi, i ricercatori selezioneranno un gruppo di pazienti per iscriversi a uno studio clinico di fase 3 confermato, Crossover sperimentazione basata sulla risposta individuale dell’organoide umano in CF – Studio di efficacia. Questo studio CHOICES valuterà i modulatori CFTR di Proteostasis e le loro combinazioni.
I risultati dello studio CHOICES possono aiutare a identificare potenziali terapie personalizzate per i pazienti con CF con mutazioni rare.
“Con i progressi in modelli come i test organoidi utilizzati per prevedere l’efficacia dei trattamenti modulatori CFTR, il passaggio dalla precisione alla medicina personalizzata in questa malattia è un’inevitabilità”, ha dichiarato Geoffrey Gilmartin, MD, Chief Medical Officer di Proteostasis Therapeutics. “Essenziale per questa transizione è l’introduzione di opzioni più terapeutiche che ampliano le scelte di trattamento per pazienti e medici.”
I dati di un precedente studio di fase 2 che testano la tripla combinazione in pazienti affetti da CF che portano la mutazione F508del hanno mostrato che la terapia ha portato a miglioramenti significativi nella funzione polmonare.
Ora, i risultati preliminari di una combinazione di dirocaftor e posenacaftor utilizzata negli organoidi con mutazioni ultra rare hanno mostrato che il 31% degli organoidi valutabili rispondeva al trattamento. I dati hanno anche mostrato che questi risultati erano superiori alla risposta riportata in letteratura con Orkambi in organoidi con la mutazione F508del in entrambe le copie della CFTR.
Proteostasis prevede di testare anche la tripla combinazione dei modulatori CFTR di Proteostasis in futuro e di lanciare lo studio CHOICES a metà 2020.
“In qualità di unica azienda del consorzio HIT-CF con una combinazione proprietaria di nuovi modulatori CFTR che hanno dimostrato dati positivi di fase 2, rimaniamo molto entusiasti dei suoi progressi e della traduzione di questi risultati nella clinica nello studio CHOICES, ” Gilmartin ha detto.
Fonti: cysticfibrosisnewtoday
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